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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
黑白斯诺克：赌博阴影笼罩下的“贵族运动”******
中新网北京1月6日电 题：黑白斯诺克：赌博阴影笼罩下的“贵族运动”
记者 邢蕊
2023年伊始，在新年的喜悦中，中国斯诺克却遭遇集体式“塌方”。
中国台球协会短时间内发布大量禁赛公告1月3日，世界台联发布公告称，因涉嫌操纵比赛结果，暂停中国球员赵心童、张健康参加世界斯诺克巡回赛的比赛。随后，中国台球协会跟进，停止赵心童、张健康所有国内台球比赛资格。加之此前被通报的颜丙涛、鲁宁、李行、赵剑波、白朗宁、常冰玉、梁文博、陈子凡，在短短一个月时间内，10名中国斯诺克选手因涉嫌赌球，被世界台联和中国台球协会禁赛。
这10名球员中，既有现阶段世界排名第九的赵心童，也有被看作丁俊晖接班人的“00后”小将颜丙涛，更有驰骋赛场多年的中坚力量梁文博。虽然事件还在进一步调查中，最终处罚结果尚未出炉，但这摞针对中国球员的罚单，将对斯诺克在国内的发展造成不可估量的影响。
还记得20年前，人们对于台球的看法还停留在玩物丧志的阶段。灯光昏暗、烟雾燎烧的台球厅里，留着小分头，身穿紧身裤，脚踏尖头皮鞋的“精神小伙”曾是这项运动的主要受众。随着丁俊晖的横空出世，台球运动在国内逐渐摆脱了“低级趣味”、“不健康”的标签。在这样的背景下，越来越多的孩子走上了职业斯诺克的道路。
球桌上，21只目标球中黑球分值最高。为了追求胜利，球员们绞尽脑汁将黑球击入袋中。球桌上，在始于白、终于黑的碰撞中，无数纪录应运而生，无数名将脱颖而出。然而球桌下，金钱的诱惑令这项绅士运动也逃不过被操纵的命运。当风波之声不绝于耳，曾风靡一时的斯诺克还能否找回昔日的辉煌？
资料图：颜丙涛手捧冠军奖杯庆祝。(新华社发 本杰明·摩尔 摄 图片来源：新华网)被假球“绑架”的贵族运动
斯诺克与网球、高尔夫、保龄球并称为四大贵族运动。翻开斯诺克的起源发展史，历代英国贵族们重叠交织的身影跃然纸上。然而，就是这样一项以优雅、端庄著称的运动，却始终摆脱不了赌球的阴影。
自1968年世界职业台球和斯诺克协会(“世界台联”)成立以来，大量斯诺克球员因涉嫌打假球而被调查乃至禁赛。其中最令人咋舌的，当属苏格兰“巫师”约翰-希金斯的赌球事件。
2010年，英国媒体公布了希金斯及其经纪人帕特莫尼的一段视频，其中显示希金斯参与了一桩见不得人的肮脏交易。为了约30万英镑的现金，希金斯嬉皮笑脸地承诺会“非常自然地输掉四场比赛”。
视频曝光后随即在台坛引发了“大地震”。然而耐人寻味的是，经过调查，希金斯并没有被认定为参与赌球，逃过重罚的他最终只被禁赛6个月。
资料图：希金斯在比赛中。无独有偶，2013年世界台联又宣布，天才球手斯蒂芬-李因至少参与了7场假球比赛，被处以4万英镑罚款、禁赛12年的处罚。除了这两位知名球员外，昆汀-哈恩、里奥-费尔南德斯、杰米-琼斯等人，身上都背负着赌球污点。
甚至被誉为“现代斯诺克之父”的乔-戴维斯，坊间也有他与博彩公司“合作”的传言。
当然，对于乔-戴维斯时代的造假现在已很难考证。但这从侧面说明，在斯诺克的世界里，赌球似乎稀松平常。
“火箭”奥沙利文就曾说过：“斯诺克运动中有多人参与打假球，而斯蒂芬-李只是不幸被抓的一位而已。”
肖恩-墨菲社交媒体截图。前世锦赛冠军肖恩-墨菲也在日前的采访中透露，多年前从世界台联董事会辞职的原因之一，就是因为了解了太多媒体和公众不知道的信息：“我对某些受到纪律调查的球员的情况了解得太多了。对我来说，世界非黑即白。但这些年，世界变得灰暗，我们已经从老式的黑白世界观变成了一种相当不透明的世界观。”
一方面，墨菲对于赌球深通恶绝，他认为一旦球员涉嫌操纵比赛的行为被证实，那涉赌球员应该受到终身禁赛的处罚。但另一方面，对于自己掌握的“内幕”，墨菲并没有选择公之于众。
现阶段世界排名。图片来源：世台联网站截图地主家也没有余粮了
如果一定要为斯诺克界的“赌球传统”作出解释，那经济因素无疑是使大量球员误入歧途的潘多拉魔盒。
上世纪90年代，斯诺克也曾有过“不差钱”的辉煌。不过，自从2002/2003赛季欧盟不允许烟草商赞助体育赛事后，斯诺克就开始走下坡路。最直接的表现还是钱，斯诺克运动的奖金并没有随经济发展而水涨船高。
作为斯诺克界影响力最大、知名度最高的赛事，上赛季世锦赛冠军的奖金仅为50万英镑。这和网球、高尔夫等赛事中动辄数百万的奖金形成鲜明对比。如果是初出茅庐的小将，或是巡回赛中排名较低的球员，参赛获得的收入根本无法支撑他们日常生活中训练和外出比赛的费用。
斯诺克并不是回报率很高的职业，这一观点已经成为业内的共识。奥沙利文曾经多次坦言，打斯诺克不赚钱，并且不希望自己的孩子追随自己的脚步：“困在室内一杆杆击球，以此谋生是浪费生命。”
当投入和收获不成正比，一些球员为了收益，走向万劫不复的深渊。
资料图：梁文博在2017世界斯诺克上海大师赛比赛中生存还是毁灭？
作为与网球、高尔夫齐名的运动，曾经风靡一时的斯诺克，在形形色色的项目纷纷逐鹿世界体育天下的背景下，难掩没落的窘境。前世界台联主席巴里-赫恩曾表示：“市场变了，娱乐方式也变了，可斯诺克没变，还是那样‘端庄正派’。”斯诺克所代表的文化，正在离年轻人越来越远。
为了改变颓势，世界台联也做出过多种努力。比如试图加入奥运大家庭，以及开拓中国市场。
最近几年，中国斯诺克新星频出，也曾有大量斯诺克赛事在国内举办，这项运动在中国的发展步入快车道。然而，此次多名中国选手深陷赌球风波，似乎又浇灭了可以燎原的“星星之火”。
沉疴还需猛药医。世界台联主席弗格森在接受采访时表示：“我们不会惧怕禁赛人数给斯诺克带来不好的影响。无论是谁，只要参与其中，我们都会严查到底，他都必然会受到应有的惩罚。”
不过，禁赛只是手段不是目的。要想拯救斯诺克，世界台联或许需要拿出更大的诚意，比如完善排名机制，想方设法提高球员待遇。在生活的压力面前，仅靠热爱的坚持很难持久。只有让运动员看到更光明的未来，才能留住真正热爱斯诺克的人。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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