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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中国乒乓撤出春节档 票房能否绝地反击******

　　1月25日晚，仅仅上映两日的《中国乒乓之绝地反击》(以下简称《中国乒乓》)宣布撤档，从初五(1月26日)开始调整为小规模放映，延期至2月17日正式上映。截至25日晚间，该片点映及预售总票房超过4200万元。对于撤档原因，出品方在公告中表示：“因宣传发行团队在决策、筹备、推进工作中存在重大失误和严重不足，致使影片在春节档陷入特别被动的局面。”

　　《中国乒乓》的改档，能够给该片带来一线生机吗？1月26日，华西都市报、封面新闻记者采访了电影集团高管、资深影视人以及从事电影发行工作的业内人士。他们均表示，在春节档《满江红》和《流浪地球2》势头强劲的情况下，该片如果不撤档，票房大概率难以抢占市场份额。新档期能否带来转机，也要看档期是否有可遇不可求的“窗口期”。但2月的电影档期已相当密集，《中国乒乓》新档期仍面对不少压力。

　　挺进春节档

　　经历改档后再撤档

　　电影《中国乒乓》由邓超、俞白眉导演，邓超、孙俪、许魏洲、段博文、蔡宜达、丁冠森、孙浠伦、阿如那等领衔主演。影片取材于上个世纪90年代初国乒男队低谷时期的故事。面对内外质疑，主教练和教练组坚持大刀阔斧改革，不被看好的“男乒新五虎”发挥各自优势，终于在1995年世乒赛上演精彩的绝地反击，重新夺得男团冠军奖杯斯韦思林杯。

　　事实上，《中国乒乓》的公映之路就有波折。该片原定于农年兔年大年初一上映，却因故临时改档，后改为大年初三上映。也就是说，在春节档最宝贵的前两日，《中国乒乓》只能“围观”《满江红》《流浪地球2》《无名》等影片的上映，将票房拱手让出。在此前几日，该片导演邓超、俞白眉带着主创团队举办了多场观影会，收获了不少观众的喜爱，在豆瓣评分中获得了7.0分。

　　错峰上映，待春节档其余影片口碑确定后，《中国乒乓》如凭借好口碑发酵去吸引票房，也确实是有“后来居上”的可能性。然而，影片上映第二天的1月25日，影片官方微博发文致歉：“因我们宣传发行团队在决策、筹备、推进工作中存在重大失误和严重不足，致使影片在春节档陷入特别被动的局面。”同时，片方宣布影片将改为2月17日“绝地反击”，并称赤诚不变，热血不减，“你我会相遇”。截至25日晚间，该片点映及预售总票房超过4200万元。

　　为何要撤档？

　　对手太强只能撤退

　　改档后再撤档，能给《中国乒乓》带来一线生机吗？资深影视人郑叶曾担任电影《英雄》《龙门飞甲》等项目的宣发工作。他告诉记者，多数情况下一部电影更换档期，主要是考虑当下的电影环境下影片能不能挣到钱，“如果这个时候觉得不能挣钱，或者挣钱少了，那肯定就要撤档了。”在郑叶看来，今年春节档的态势，不利于《中国乒乓》挤占市场份额，“今年春节档主打的是两部片子：《流浪地球2》和《满江红》，《无名》也紧跟其后，而春节档一般来说主打的影片能达到两部到三部，也就是普通观众在春节档期愿意2-3次进入电影院。《中国乒乓》会有一个潜在的认知，片方认为该片应该能够挤进主打前三，而按照传统概念来讲，该片应该有一定的票房份额。”

　　不过郑叶也表示，到目前为止，《满江红》和《流浪地球2》的票房口碑非常强，未能给其他一些非头部影片机会。所以在这种情况下，《中国乒乓》的撤档就不难理解。郑叶分享自己过去发行的经验说：“发行片子时，有一种方式，就是如果片子过硬，那么一定是把档期放在大年初一。而如果觉得影片质量不够硬，放在大年初一会容易被其他影片压制，影响排片和票房，这时档期就得撤。”在他看来，《中国乒乓》之所以在大年初三上映，主要想集中火力在后半程发力吸引更多人来看。“逻辑上是对的，但是有一个前提，那就是两部头部影片至少有一部片子口碑没起来。但现在《满江红》和《流浪地球2》两部影片都很硬气，实力口碑不断往上飙升，这个时候你只能是退了。”

　　撤档迎转机？

　　有合适的窗口期是关键

　　成都电影集团副总经理柏翮表示，像《中国乒乓》这样上映了之后再撤档的电影是罕见的，“我印象中上一次应该是2018年的电影《阿修罗》。而在春节档，应该是以前从来没遇到过这种情况。”为什么会宣布撤档？柏翮说，撤档也是影片的无奈之举。从影院的角度来看，不管该片撤不撤档，它的票房都已没法挽救了，“因为1月24日晚猫眼预估该片第二天的数据好像是票房要达到几千万元，但实际上才卖了几百万元。从影院的角度来说，不管它撤不撤档，都不会再排片了。”

　　1月20日(大年二十九)，《中国乒乓》在30个城市举办超4000场大规模超前点映，首度与全国观众正式见面。在柏翮看来，大年二十九这一天，很多人基本上都放假了，这种情况下推出点映场并不明智，“大年二十九、大年三十基本是没有什么票房的，尤其是我们6家影院给了《中国乒乓》点映，4家影院一张票都没有卖出去。”柏翮说，这样的点映成绩，也让影片的神秘感消失，直接影响到大年初三该片正式上映的影院排片。

　　目前该片已经撤档，并预告将于2月17日“绝地反击”。但2月的电影档期也非常密集，不仅有《黑豹2》《不能流泪的悲伤》《毒舌律师》，还有同样定档2月17日的《蚁人与黄蜂女：量子狂潮》《风再起时》。《中国乒乓》撤档能否带来一线生机？柏翮认为，除非该片能够找到一个窗口期，“因为它上不上大家都知道这个片子的表现了，除非是它换一个时间，没有任何片子，没有任何竞争对手，选了一个非常好的档期——没有其他片子排，只能排它。就跟前几年的《前任攻略3》一样，当时片方预期也没那么高，选了一个淡季，但是那个时段没片子排，结果足足放了两个月，然后卖到了近20亿元。”但柏翮也表示，今年这样的窗口期很难找到，“因为电影行业已经逐步恢复正常了，很多没有上档的片子都会陆陆续续择期定档。”

　　一位电影发行工作人员称，自己对于《中国乒乓》的新档期也感到担忧，“2月17日当天有漫威超级英雄电影《蚁人与黄蜂女：量子狂潮》、梁朝伟和郭富城主演的罪案题材电影《风再起时》……我在跟同事讨论《中国乒乓》为什么会选择这个档期，到时候面临的压力也不小。”

　　1月27日凌晨，据猫眼专业版数据显示，2023年春节档总票房已达60.40亿元，超过2022年春节档总票房60.39亿元的成绩，成为影史春节档票房第二位。《满江红》《流浪地球2》《熊出没·伴我“熊芯”》目前分列春节档票房榜前三，《满江红》更是成为今年春节档首部票房过20亿元的电影。(华西都市报-封面新闻记者 周琴)

　　(来源：华西都市报 2023年1月28日 A15版)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）